FLUENZ TETRA

Vaccin contre la grippe saisonnière vivant atténué quadrivalent, par voie nasale.

Suspension pour pulvérisation nasale.

Vaccin grippal (vivant atténué, nasal).

La suspension est incolore à jaune pâle, limpide à opalescente. De petites particules blanches peuvent être présentes.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

• Fluenz Tetra est présenté sous forme d’un applicateur nasal à usage unique (verre de type 1), contenant 0,2 mL de suspension constitué d’un embout (polypropylène avec valve de transfert en polyéthylène), d’un capuchon de protection de l’embout (caoutchouc synthétique), d’un piston d’injection, d’un bouchon–piston (caoutchouc butyle) et d’un clip séparateur de dose. 
  Boîte de 1 ou 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Une dose (0,2 mL) contient :

1. Antigène

Virus ¹ grippal réassorti (vivant atténué) des quatre souches suivantes ² :

1. A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09 - souche analogue (A/Norway/31694/2022, MEDI 369815) : 107,0 ± 0,5 UFF ³ 
2. A/Darwin/9/2021 (H3N2) - souche analogue (A/Norway/16606/2021, MEDI 355293): 107,0 ± 0,5 UFF ³
3. B/Austria/1359417/2021 - souche analogue (B/Austria/1359417/2021, MEDI 355292) : 107,0 ± 0,5 UFF ³
4. B/Phuket/3073/2013 - souche analogue (B/Phuket/3073/2013, MEDI 306444) : 107,0 ± 0,5 UFF ³

Pour comprendre la nomenclature des souches vaccinales du virus de la grippe, voir ici.

Ce vaccin est conforme à la recommandation de l’OMS (Hémisphère Nord) et à la décision de l’UE pour la saison 2023/2024.

2. Excipients

• Saccharose
• Phosphate dipotassique
• Phosphate monopotassique
• Gélatine (porcine, Type A)
• Chlorhydrate d’arginine
• Glutamate monosodique monohydraté
• Eau pour préparations injectables

Le vaccin peut contenir des résidus des substances suivantes : protéines d’œuf (ex : ovalbumine) et gentamicine. La quantité maximale d’ovalbumine est inférieure à 0,024 microgrammes par dose de 0,2 mL (0,12 microgrammes par mL).

Prévention de la grippe chez les enfants et adolescents âgés de 24 mois à moins de 18 ans.

L’utilisation de Fluenz Tetra doit être conforme aux recommandations officielles.

1. Enfants âgés de 24 mois et plus et adolescents

• 0,2 mL (0,1 mL administré dans chaque narine).

Chez les enfants n’ayant pas été auparavant vaccinés contre la grippe saisonnière, une seconde dose devra être administrée dans un intervalle d’au moins 4 semaines.

2. Enfants âgés de moins de 24 mois

Fluenz Tetra ne doit pas être utilisé chez les nourrissons et enfants de moins de 24 mois, pour des raisons de sécurité liées à l’augmentation des taux d’hospitalisation et d’épisodes de sifflements dans cette population (voir rubrique "Effets indésirables").

Le vaccin doit être administré par voie nasale.

Ne pas injecter Fluenz Tetra.

Fluenz Tetra est administré en une dose répartie dans chaque narine. Après avoir administré la moitié de la dose dans une narine, administrer l’autre moitié de la dose dans l’autre narine immédiatement ou dans un court délai. Le patient peut respirer normalement lors de l’administration du vaccin. Il est inutile d’inhaler profondément ou de renifler.

Pour les instructions concernant l’administration, voir la rubrique "Manipulation".

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" (ex : gélatine), ou à la gentamicine (traces de résidus possibles).

Réaction allergique sévère (ex: anaphylaxie) aux œufs ou aux protéines de l’œuf (ex : ovalbumine).

Enfants et adolescents présentant un déficit immunitaire en raison d’une pathologie ou d’un traitement immunosuppresseur tels que : une leucémie aiguë ou chronique, un lymphome, une infection par le VIH symptomatique, une immunodéficience cellulaire et la prise de corticostéroïdes à fortes doses. L’utilisation de Fluenz Tetra n’est pas contre-indiquée chez les patients présentant une infection par le VIH asymptomatique, ou recevant un traitement par corticostéroïdes topiques/inhalés ou par corticostéroïdes systémiques à faible dose, ou recevant un traitement de substitution à base de corticostéroïdes, comme dans les cas d’insuffisance surrénale.

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans et recevant un traitement par salicylés, en raison de l’association du syndrome de Reye avec les salicylés et l’infection par un virus de la grippe de type sauvage.

Comme pour la plupart des vaccins, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance, afin de prendre en charge une réaction anaphylactique ou d’hypersensibilité grave suite à l’administration de Fluenz Tetra.

Fluenz Tetra ne doit pas être administré aux enfants et adolescents présentant un asthme sévère ou une respiration sifflante en cours, ce type de patient n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques adaptées.

Il convient d’informer les personnes vaccinées que Fluenz Tetra est un vaccin constitué d’un virus vivant atténué susceptible d’être transmis à des sujets immunodéprimés. Il est conseillé aux personnes vaccinées d’éviter, autant que possible, le contact étroit avec des sujets sévèrement immunodéprimés (ex : bénéficiaires d’une greffe de moelle osseuse nécessitant un isolement) pendant 1 à 2 semaines suivant la vaccination. Les études cliniques avec Fluenz indiquent un pic d’incidence de présence du virus vaccinal 2 à 3 jours après la vaccination. Dans les situations où le contact avec des patients sévèrement immunodéprimés ne peut être évité, le risque potentiel de transmission du virus vaccinal de la grippe doit être mis en balance avec le risque de contracter et transmettre un virus de la grippe de type sauvage.

Fluenz Tetra ne doit en aucun cas être injecté.

Il n’existe pas de données concernant la tolérance de l’administration intranasale de Fluenz Tetra chez les enfants souffrant de malformations cranio-faciales non corrigées.

Ne pas administrer Fluenz Tetra aux enfants et adolescents recevant un traitement par salicylés (voir rubrique Contre-indications). Ne pas utiliser les salicylés chez les enfants et les adolescents dans les 4 semaines suivant la vaccination, sauf indication médicale contraire. En effet, des cas de syndrome de Reye ont été rapportés suite à l’utilisation de salicylés au cours d’une infection par un virus de la grippe de type sauvage.

La co-administration du vaccin trivalent Fluenz avec les vaccins vivants atténués contre la rougeole, les oreillons, la rubéole et la varicelle, ainsi que le vaccin oral poliomyélitique a fait l’objet d’études. Aucune modification clinique significative des réponses immunitaires aux vaccins contre la rougeole, les oreillons, la varicelle, le vaccin oral poliomyélitique ou Fluenz n’a été observée. La réponse immunitaire au vaccin contre la rubéole était altérée de manière significative. Toutefois, cette modification pourrait ne pas avoir de pertinence clinique, avec le schéma d’immunisation en deux doses du vaccin contre la rubéole. Cette observation relative au vaccin trivalent Fluenz est pertinente pour l’utilisation de Fluenz Tetra car Fluenz Tetra (vaccin grippal vivant atténué, nasal) est identique à Fluenz, la seule différence étant l’ajout d’une quatrième souche (une deuxième souche B) au sein de Fluenz Tetra.

La co-administration de Fluenz Tetra avec des vaccins inactivés n’a pas été étudiée.

L’utilisation simultanée de Fluenz Tetra avec des antiviraux actifs contre les virus de la grippe A et/ou B n’a pas été évaluée. Toutefois, les antiviraux contre la grippe pouvant potentiellement diminuer l’efficacité de Fluenz Tetra, il est conseillé de ne pas administrer le vaccin dans les 48 heures suivant l’arrêt du traitement antiviral contre la grippe. L’administration d’antiviraux contre la grippe dans les deux semaines suivant la vaccination peut affecter la réponse au vaccin.

Si des antiviraux contre la grippe et Fluenz Tetra sont administrés de manière concomitante, il convient d’envisager une seconde vaccination en fonction de l’évaluation clinique.

Il n’existe aucune donnée sur les éventuels effets de FLUENZ sur la fertilité masculine et féminine.

Il existe des données limitées sur l’utilisation de Fluenz Tetra chez la femme enceinte. Les données chez 138 femmes enceintes pour lesquelles une administration de Fluenz vaccin trivalent était enregistrée dans une base de données américaine de compagnies d’assurance n’indiquent pas d’issues défavorables significatives pour la mère.

Dans plus de 300 cas enregistrés dans la base de données de pharmacovigilance, rapportant une administration du vaccin chez la femme enceinte, aucune complication maternelle ou foetale n’a été observée.

Bien que les études effectuées chez l’animal n’aient pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction et que les données post-commercialisation soient plutôt rassurantes en cas d’administration par inadvertance du vaccin, Fluenz Tetra n’est pas recommandé pendant la grossesse.

On ne sait pas si Fluenz Tetra est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, sachant que certains virus sont excrétés dans le lait maternel, Fluenz Tetra ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

VACCIN SOUS SURVEILLANCE RENFORCEE (nouveau produit)

1. Résumés des effets indésirables

1.1. Résumé du profil de tolérance

L’expérience relative à la tolérance du vaccin trivalent Fluenz est pertinente pour l’utilisation de Fluenz Tetra car Fluenz Tetra (vaccin grippal vivant atténué, nasal) est identique à Fluenz, la seule différence étant l’ajout d’une quatrième souche (une deuxième souche B) au sein de Fluenz Tetra.

Les données sur la tolérance en cas d’utilisation de Fluenz Tetra proviennent d’études cliniques avec Fluenz Tetra chez 2 231 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans, d’études cliniques avec Fluenz chez plus de 29 000 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans et d’études de tolérance post-autorisation avec Fluenz chez plus de 84 000 enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans. Des données de tolérance supplémentaires ont été obtenues lors de l’expérience en post-commercialisation avec Fluenz.

Dans les études cliniques, le profil de tolérance de Fluenz Tetra était similaire au profil de tolérance de Fluenz. L’effet indésirable le plus fréquemment observé lors des études cliniques chez les patients était une congestion nasale/rhinorrhée. L’effet indésirable le plus fréquemment observé lors des études cliniques chez les patients était une congestion nasale/rhinorrhée.

1.2. Liste des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables sont rapportées comme suit :

• très fréquent (≥ 1/10) ;
• fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;
• peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;
• rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;
• très rare (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire

• Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité (y compris oedème facial, urticaire et, très rarement, réactions anaphylactiques).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• Très fréquent : diminution de l’appétit.

Affections du système nerveux

• Fréquent : céphalées.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

• Très fréquent : congestion nasale/rhinorrhée.
• Peu fréquent : épistaxis.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Peu fréquent : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

• Fréquent : myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Très fréquents : malaise.
• Fréquent : fièvre.

Dans une étude clinique contrôlée versus un vaccin grippal injectable (MI-CP111), une augmentation du nombre d’hospitalisations (toutes causes confondues) a été observée dans les 180 jours suivant l’administration de la dernière dose du vaccin, chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 à 11 mois (6,1 % avec Fluenz contre 2,6 % avec le vaccin grippal injectable). La plupart des hospitalisations étaient dues à des infections des voies respiratoires et gastro-intestinales et sont survenues plus de 6 semaines après la vaccination. Le taux d’hospitalisations n’a pas augmenté chez les patients âgés de 12 mois et plus ayant reçu Fluenz. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des épisodes de sifflement sur 42 jours a été observée chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 à 23 mois(5,9 % avec Fluenz contre 3,8 % avec le vaccin grippal injectable). La fréquence des épisodes de sifflement n’a pas augmenté chez les patients âgés de 24 mois et plus ayant reçu Fluenz. L’utilisation de Fluenz Tetra n’est pas indiquée chez les nourrissons et les enfants âgés de moins de 24 mois (voir rubrique "Posologie").

De très rares cas de syndrome de Guillain-Barré et d’exacerbation des symptômes du syndrome de Leigh (encéphalomyopathie mitochondriale) ont également été observés après commercialisation avec Fluenz.

2. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fluenz Tetra n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

3. Surdosage

Un surdosage de Fluenz Tetra est peu probable en raison de sa présentation sous forme de pulvérisateur prérempli. L’administration d’une dose de Fluenz Tetra supérieure à la dose recommandée a rarement été signalée et le profil des effets indésirables était comparable à celui observé avec la dose recommandée de Fluenz Tetra.

4. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Classe pharmacothérapeutique : Vaccins grippaux, vivants atténués.

Code ATC : J07BB03.

Depuis 1985, deux lignées distinctes de virus de la grippe B (Victoria et Yamagata) sont en circulation dans le monde. Fluenz Tetra est un vaccin tétravalent qui contient des antigènes de quatre souches virales de la grippe, une souche A/(H1N1), une souche A/(H3N2) et deux souches B (une de chaque lignée). Fluenz Tetra est fabriqué selon le même procédé que Fluenz. Les souches du virus de la grippe de Fluenz Tetra sont (a) adaptées au froid (ca) ; (b) thermosensibles (ts) ; et (c) atténuées (att). Ainsi, elles se répliquent dans le nasopharynx et induisent une immunité protectrice.

1. Etudes cliniques

L’expérience clinique avec Fluenz est pertinente pour Fluenz Tetra car les deux vaccins sont fabriqués selon le même procédé avec des compositions partiellement identiques.

Études sur la population pédiatrique

2. Efficacité de Fluenz

Les données d’efficacité de FLUENZ sur la population pédiatrique proviennent de 9 études contrôlées menées sur plus de 20 000 nourrissons et enfants, jeunes et adolescents, sur 7 saisons grippales. Quatre études contrôlées contre placebo incluaient une deuxième vaccination au cours de la seconde saison. FLUENZ a montré sa supériorité sur le vaccin grippal injectable dans 3 études. Pour un résumé des résultats en termes d’efficacité sur la population pédiatrique, voir tableaux 1 et 2.

Tableau 1 : efficacité de FLUENZ dans les études pédiatriques contre placebo

Tableau 2 : efficacité relative de Fluenz dans les études pédiatriques contrôlées versus un vaccin grippal injectable

3. Tolérance de Fluenz

3.1. Pathologies chroniques

Bien que la tolérance chez les enfants et adolescents atteints d’un asthme léger à modéré ait été établie, les données chez les enfants atteints d’autres maladies pulmonaires ou de maladies cardiovasculaires, rénales ou métaboliques chroniques sont limitées.

Dans une étude (D153-P515) chez des enfants asthmatiques âgés de 6 à 17 ans (vaccin trivalent Fluenz : n=1 114, vaccin grippal trivalent injectable : n=1 115), aucune différence significative n’a été constatée entre les groupes de traitement en termes d’incidence des exacerbations de l’asthme, de débit expiratoire de pointe moyen, de scores de symptômes de l’asthme ou de réveil nocturne. L’incidence des sifflements dans les 15 jours suivant la vaccination était inférieure dans le groupe vacciné par Fluenz par rapport à celui ayant reçu le vaccin inactivé (19,5 % contre 23,8 %, P=0,02).

Dans une étude chez des enfants et adolescents âgés de 9 à 17 ans atteints d’asthme modéré à sévère (vaccin trivalent Fluenz : n=24, placebo : n=24), le critère de tolérance principal, l’évolution du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) en pourcentage de la normale prédite mesuré avant et après la vaccination, ne différait pas entre les bras de traitement.

Dans des études chez des adultes parmi lesquels un pourcentage élevé présentaient des pathologies chroniques sous-jacentes, le profil de tolérance du vaccin trivalent Fluenz était comparable à celui observé chez les sujets sans ces pathologies.

3.2. Sujets immunodéprimés

Chez 24 enfants infectés par le VIH et 25 enfants VIH séronégatifs âgés de 1 à 7 ans et chez 243 enfants et adolescents infectés par le VIH âgés de 5 à 17 ans sous traitement anti-rétroviral stable, la fréquence et la durée d’élimination du virus vaccinal étaient comparables à celles observées chez des sujets sains. Aucun effet indésirable sur la charge virale du VIH ni sur les taux de CD4 n’a été identifié après administration du vaccin trivalent Fluenz. Vingt enfants et adolescents légèrement à modérément immunodéprimés âgés de 5 à 17 ans (sous chimiothérapie et/ou radiothérapie ou ayant récemment suivi une chimiothérapie) ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans un groupe vacciné par le vaccin trivalent Fluenz ou un placebo. La fréquence et la durée d’élimination du virus vaccinal chez ces enfants et adolescents immunodéprimés étaient comparables à celles observées chez des enfants et adolescents sains. L’efficacité de Fluenz et Fluenz Tetra en termes de prévention de la grippe chez des sujets immunodéprimés n’a pas été évaluée.

4. Immunogénicité de Fluenz Tetra

Une étude de non-infériorité multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus un vaccin actif a été menée pour comparer l’immunogénicité de Fluenz Tetra et de Fluenz (contrôle actif) chez des enfants et adolescents âgés de 2 à 17 ans. Au total, 2 312 enfants et adolescents ont été randomisés par centre selon un rapport 3:1:1 dans des groupes recevant Fluenz Tetra ou l’une des deux formulations du vaccin de contrôle Fluenz, contenant chacune une souche B correspondant à l’une des deux souches B incluses dans Fluenz Tetra (une souche B de la lignée Yamagata et une souche B de la lignée Victoria).

L’immunogénicité a été évaluée en comparant la moyenne géométrique des titres (MGT) en anticorps spécifiques de la souche inhibant l’hémagglutination (IHA) après la dose. Fluenz Tetra a démontré sa non-infériorité immunologique par rapport aux deux formulations de Fluenz, la limite supérieure de chacun des quatre IC à 95 % pour les rapports de MGT en anticorps IHA spécifiques à la souche après la dose étant ≤ 1,5.

5. Études sur la population adulte

Plusieurs études contre placebo ont montré que FLUENZ aurait une certaine efficacité chez les adultes. Cependant, une conclusion sur le bénéfice clinique de ce vaccin chez les adultes n’a pu être émise, étant donné que les résultats observés dans certaines études, par rapport aux vaccins grippaux injectables, suggéraient une efficacité moindre de FLUENZ.

Durée de conservation : 18 semaines.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver l’applicateur nasal dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Avant utilisation, le vaccin peut être sorti du réfrigérateur une fois pour une durée maximale de 12 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Les données de stabilité indiquent que les composants du vaccin sont stables pendant 12 heures lorsqu’ils sont conservés à des températures de 8 °C à 25 °C. Passé ce délai, Fluenz Tetra doit être immédiatement utilisé ou éliminé.

FLUENZ TETRA EST RESERVE A UNE UTILISATION PAR VOIE NASALE UNIQUEMENT.

• NE PAS UTILISER AVEC UNE AIGUILLE.
• NE PAS INJECTER.
• Ne pas utiliser Fluenz Tetra si la date de péremption est dépassée ou si le pulvérisateur semble endommagé, par exemple, si le piston est lâche ou désolidarisé du pulvérisateur ou s’il y a des signes de fuite.
• Fluenz Tetra est administré en une dose répartie dans chaque narine.
• Après avoir administré la moitié de la dose dans une narine, administrez l’autre moitié de la dose dans l’autre narine immédiatement ou dans un court délai.
• Le patient peut respirer normalement lors de l’administration du vaccin. Il est inutile d’inhaler profondément ou de renifler.
• Pour connaître les instructions d’administration étape par étape, se référer au schéma d’administration de Fluenz Tetra (Image 1).

Image 1 : administration de Fluenz Tetra.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination numérique (version grand public ou professionnelle).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation relative aux déchets médicaux en vigueur.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles non cliniques de toxicologie en administration répétée, des fonctions de reproduction et de développement, de tolérance locale et de neurovirulence n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Vaccin sur prescription médicale, actuellement non remboursé par la Sécurité Sociale.